概述

• 妇科三大恶性肿瘤威胁女性健康
• CTIT发生率高，影响治疗效果和生存质量

定义及诊断

• 定义及分级
  • CTIT定义：抗肿瘤治疗导致血小板异常
  • 分级标准：参考CTCAE 5.0版
• 诊断及鉴别诊断
  • 诊断：结合病史、检查排除非肿瘤治疗因素
  • 鉴别诊断：考虑多种疾病或治疗相关因素
  • 诊断流程：确认治疗史，分析模式，鉴别诊断，评估风险

发病机制及流行病学

• 发病机制
  • 生成减少：肿瘤治疗影响血小板生成环节
  • 破坏增加：药源性免疫或诱发内皮损伤
  • 分布异常：肝窦受损引起脾功能亢进
• 流行病学
  • 化疗相关：发生率受多种因素影响
  • 放疗相关：盆腔放疗常导致血小板减少
  • 靶向治疗和免疫治疗相关
    • 靶向治疗：PARP抑制剂、贝伐珠单抗等易引起
    • 免疫治疗：ICI相关血小板减少症较罕见

治疗

• 治疗原则及流程
  • 治疗目的：提高血小板计数，缩短持续时间，预防出血
  • 治疗决策：病因评估，判断出血风险
  • 治疗措施：血小板输注，促血小板生长因子治疗
  • 处理流程：化疗、PARP抑制剂、免疫治疗相关流程
• 输注血小板
  • 最快最有效治疗方法，降低严重出血风险和死亡率
  • 输注情况
    • 活动性出血，多数维持血小板计数 >50× 10^9/L
    • 中枢神经系统出血，维持血小板计数 >100× 10^9/L
    • 血小板计数 (5 - 50)× 10^9/L ，结合临床表现及危险因素决策
    • 正在接受化疗的非出血性低增生性血小板减少症患者，血小板计数 <10× 10^9/L ，强烈建议输注；合并炎症等情况，阈值提高到 20× 10^9/L
    • 血小板计数 ≤ 10× 10^9/L 或 CTIT 合并出血，推荐输注（1 类）
  • 风险
    • 增加血液传播感染性疾病风险
    • 输血反应及输血后紫癜
    • 同种异体免疫反应致血小板输注无效
• 促血小板生成药物
  • 重组人血小板生成素（rhTPO）
    • 机制：刺激巨核细胞生长及分化，升高血小板数目
    • 临床研究疗效分析
      • 妇科恶性肿瘤患者，用药组血小板恢复正常时间短于对照组
      • 同步放化疗肿瘤患者，减轻血小板降低程度与持续时间，促进恢复
      • 妇科肿瘤治疗相关血小板减少症患者，血小板计数 <75.0× 10^9/L ，推荐应用（1 类）
    • 不良反应及注意事项
      • 偶有发热等，多可自行恢复
      • 避免血小板计数过度升高
      • 查找低反应性或不能维持应答诱因
      • 增加恶性血液病发生风险
      • 定期检查血常规，达到指标及时停药
  • rhIL - 11
    • 机制：刺激造血干细胞和巨核祖细胞增殖，增加血小板生成
    • 临床研究疗效分析
      • 肿瘤患者，rhIL - 11 剂量组未再需血小板输注比例高于安慰剂组
      • 妇科肿瘤患者，rhIL - 11 组血小板最低值升高更显著，恢复时间缩短
      • 妇科肿瘤治疗相关血小板减少症患者，血小板计数 <75.0× 10^9/L ，推荐应用（1 类）
    • 不良反应及注意事项
      • 轻至中度不良反应，停药可消退
      • 警惕过敏反应，发生则永久停用
      • 器质性心脏病患者慎用，观察心力衰竭及毛细血管渗漏综合征症状
  • TPO - RA
    • 小分子拟肽类 TPO - RA
      • 主要包括罗普司亭和罗普司亭 NO1
      • 治疗 CIT 起始剂量 2 - 4μg/kg ，每周 1 次皮下注射，可调整剂量
      • 临床研究
        • RECITE 研究：罗普司亭组维持足剂量化疗比例、血小板应答率等优于安慰剂组
        • 罗普司亭 N01 研究：部分患者应答率高
        • 妇科肿瘤治疗相关血小板减少症患者，血小板计数 <75.0× 10^9/L ，推荐应用（2A 类）
    • 小分子非肽类 TPO - RA
      • 分为偶氮苯衍生物（艾曲泊帕和海曲泊帕）和噻唑类衍生物（芦曲泊帕和阿伐曲泊帕）
      • 服用注意事项
        • 艾曲泊帕和海曲泊帕需空腹口服，与食物或药品间隔至少 2h
        • 阿伐曲泊帕与餐同服
        • 芦曲泊帕可空腹或随餐服用
      • 海曲泊帕相关临床研究
        • 单药治疗化疗相关血小板减少症：海曲泊帕组治疗有效率等优于安慰剂组
        • 随机对照研究：海曲泊帕连续给药组治疗有效率高于对照组
    • 海曲泊帕
      • 单药治疗：妇科肿瘤治疗相关血小板减少症，血小板计数<75.0×10^9/L，2A类推荐；PARP抑制剂相关血小板减少症（50×10^9/L≤血小板计数≤100×10^9/L），2B类推荐
      • 联合治疗：血小板计数<75.0×10^9/L，2B类推荐联合rhTPO；血小板计数<50.0×10^9/L，2A类推荐联合rhTPO或rhIL - 11
    • 艾曲泊帕：化疗相关血小板减少症有一定临床获益趋势，妇科肿瘤治疗相关血小板减少症，血小板计数<75.0×10^9/L，2B类推荐
    • 阿伐曲泊帕：妇科肿瘤治疗相关血小板减少症，血小板计数<75.0×10^9/L，2B类推荐
    • 不良反应和注意事项
      • 肝毒性：艾曲泊帕及海曲泊帕肝毒性略高，用药前评估肝功能，损害者慎用并监测；芦曲泊帕和阿伐曲泊帕影响较小
      • 血栓形成和血栓栓塞并发症：血小板升高有风险，有易栓症因素者慎用，控制血小板计数，监测并调整治疗
      • 骨髓纤维化和恶性克隆增生：TPO - RA可能增加骨髓纤维化风险，治疗前后监测，异常时骨髓活检
  • 其他药物
    • 咖啡酸片：获批用于血小板减少症等；妇科肿瘤治疗相关血小板减少症，血小板计数<75.0×10^9/L，2B类推荐
• 免疫检查点抑制剂相关血小板减少症
  • 糖皮质激素：主要治疗药物，遵循“早期、足量、足疗程”原则，稳定后减量
  • 促血小板生长因子：二线治疗药物
• 药物信息

  药物类别	名称	中国 NMPA 适应证	给药途径	半衰期	代谢及排泄特征	饮食相互作用	参考用药方案
  rhTPO	-	实体瘤化疗后血小板减少症等	皮下注射	(40.2 ± 9.4)h	-	-	恶性实体肿瘤化疗，给药结束后 6 - 24h 皮下注射，每日每 kg 体重 300U ，连续 14d ，血小板恢复停药
  rhIL - 11	-	实体瘤、非髓性白血病化疗后血小板减少症	皮下注射	6.9 ± 1.7h	-	-	25 - 50μg/kg 体重，化疗结束后 24 - 48h开始或血小板减少后皮下注射，每日一次，疗程 7 - 14 天，血小板恢复停药
  TPO - RA	艾曲泊帕	ITP、SAA	口服	21 - 32h	肝脏代谢 (CYP/UGT) 及粪便排泄	空腹服用	ITP 25 - 75mg／次；SAA 75 - 150mg/次
  TPO - RA	海曲泊帕	ITP、SAA	口服	11.9 - 40.1h	肝脏代谢	空腹服用	ITP 2.5 - 7.5mg／次；SAA 7.5 - 15mg／次
  TPO - RA	阿伐曲泊帕	择期手术的 CLDT、ITP	口服	18 - 19h	肝脏代谢 (CYP2C9/CYP3A4)	与餐同服	40 - 60mg ，每天一次，连续口服 5d
  TPO - RA	芦曲泊帕	择期手术的 CLDT	口服	27h	肝脏代谢（CYP4）及粪便排泄	随餐或不随餐	一次 3mg ，每日一次，用药 7d
  TPO - RA	罗普司亭	ITP	皮下注射	1 - 34d	-	-	成人起始剂量 1μg/kg ，每周皮下给药 1 次，根据血小板计数调整，最大剂量每周 1 次 10μg/kg
  糖皮质激素	泼尼松、甲泼尼龙	过敏性与自身免疫性炎症性疾病等	口服、口服及静脉	60min、1.8 - 5.2h	-	-	一般一次 5 - 10mg ，10 - 60mg/d ，不同适应证不同，1 - 2mg/kg
  免疫球蛋白	-	原发性／继发性免疫球蛋白缺乏症等	静脉	3 - 4 周	-	-	400mg/(kg· d)× 5d 或 1g/(kg d)× 1 - 2d
  咖啡酸片	-	外科手术预防出血等	口服	-	-	-	口服，一次 0.1 - 0.3g(1 - 3 片），3 次／d，14d 为一疗程，可连续应用数疗程

预防

• 一级预防
  • 缺乏明确循证医学证据，适用人群、用药时机及方式未明确
• 二级预防
  • 适用人群：上一化疗周期发生过≥3级严重血小板减少症；发生过2级血小板减少症但合并CTIT高风险因素者
  • 药物
    • 重组人血小板生成素（rhTPO）：1类推荐
    • 重组人白介素11（rhIL - 11）：1类推荐
    • 血小板生成素受体激动剂：罗普司亭／罗普司亭N01、海曲泊帕2A类推荐
    • 咖啡酸片：2B类推荐

结语

• 明确病因，评估出血风险，采取相应治疗策略，包括输注血小板和应用促血小板生长药物
• 放疗、靶向和免疫治疗所致血小板减少症参照化疗相关处理，免疫治疗相关遵循免疫不良反应处理原则
• 重组人血小板生成素和白介素 - 11获I类推荐，罗普司亭／罗普司亭N01、海曲泊帕获IIA类推荐